一、前言
醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評價方法，其中動物實驗是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；若需開展臨床試驗，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持信息，降低臨床試驗受試者及使用者的風(fēng)險以及為臨床試驗設(shè)計提供參考。
本原則為醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則系列中的第二部分，將進(jìn)一步指導(dǎo)申請人在適當(dāng)負(fù)擔(dān)下更高質(zhì)量地開展醫(yī)療器械動物實驗研究。申請人參照《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》中動物福利倫理原則及風(fēng)險管理原則確定需開展動物實驗后，可參照本指導(dǎo)原則開展動物實驗設(shè)計、實施與質(zhì)量保證相關(guān)工作。
本原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供充分的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本原則。
本原則系在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本原則相關(guān)內(nèi)容也將適時地進(jìn)行調(diào)整。
二、適用范圍
本原則適用于醫(yī)療器械動物實驗設(shè)計與實施，不適用于在非活體動物、離體組織或器官上進(jìn)行的研究。
本原則不替代GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等醫(yī)療器械生物學(xué)評價相關(guān)的技術(shù)文件。如通過動物實驗方式評價醫(yī)療器械的生物相容性，亦應(yīng)符合GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評價相關(guān)技術(shù)文件。
如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則發(fā)布，則遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。
本原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。
三、動物實驗研究設(shè)計
醫(yī)療器械動物實驗是根據(jù)實驗?zāi)康?，恰?dāng)?shù)剡x用符合實驗要求的實驗動物，在預(yù)先設(shè)計方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性、安全性和有效性研究，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。動物實驗獲得的可行性、安全性和有效性數(shù)據(jù)宜具有重復(fù)性（Repeatability）及重現(xiàn)性（Reproducibility）。
動物實驗方案設(shè)計時，宜遵循“替代、減少、優(yōu)化”原則，綜合對科學(xué)、倫理、經(jīng)濟(jì)等方面因素進(jìn)行考慮。在動物實驗設(shè)計之前宜結(jié)合醫(yī)療器械預(yù)期受益及風(fēng)險匯總并分析已有的動物實驗資料，包括文獻(xiàn)資料、同類產(chǎn)品的動物實驗證據(jù)等信息。申請人宜結(jié)合產(chǎn)品的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計特征等方面進(jìn)行動物實驗設(shè)計。適宜的動物實驗預(yù)實驗有助于優(yōu)化實驗設(shè)計。良好的動物實驗設(shè)計既能夠保證采用盡可能少的動物數(shù)量開展科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，又能夠科學(xué)、合理地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。
申請人宜提出明確的實驗?zāi)康模磾M解決的問題），并根據(jù)實驗?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗的人員制定科學(xué)、合理的研究方案。
動物實驗方案中所有實驗方法或操作步驟均宜通過相關(guān)操作規(guī)范等文件進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，如出現(xiàn)方案的偏離，應(yīng)詳細(xì)說明并分析對研究結(jié)果的影響。
若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、預(yù)期用途、增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，動物實驗宜針對產(chǎn)品創(chuàng)新點引入的相關(guān)風(fēng)險及受益確定實驗?zāi)康?/span>。
（一）實驗?zāi)康?/strong>
動物實驗研究根據(jù)目的一般劃分為可行性研究、安全性研究和有效性研究。
1. 可行性研究
可行性研究是指產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段進(jìn)行的，對產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理、設(shè)計、可操作性、功能性、安全性等方面進(jìn)行驗證/確認(rèn)，或識別新的非預(yù)期風(fēng)險的研究。
可行性研究可用于評估動物實驗中不同研究指標(biāo)的結(jié)果變異性，為安全性和有效性研究的實驗設(shè)計要素如實驗動物數(shù)量等提供設(shè)計依據(jù)。
對于部分產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請人可通過可行性實驗識別產(chǎn)品設(shè)計方面引入的所有新風(fēng)險，實施相應(yīng)的風(fēng)險管理活動如對產(chǎn)品進(jìn)行完善和改進(jìn)。如已有證據(jù)表明存在顯著影響研究結(jié)果的學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)，在安全性和有效性研究前宜進(jìn)行可行性研究。
申請人可提供可行性動物實驗研究證據(jù)，作為產(chǎn)品設(shè)計依據(jù)的支持性資料?？尚行詫嶒灢⒉皇潜仨氶_展的實驗，如對于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，也可直接開展安全性和有效性研究。
2. 安全性研究
醫(yī)療器械安全性研究一般是動物實驗的主要研究目的，評價設(shè)計基本定型產(chǎn)品在實現(xiàn)功能時對機(jī)體的影響，可包括短期、中期及長期的安全性實驗。
申請人可提供安全性動物實驗研究資料，作為評價產(chǎn)品安全性的支持性資料。
3. 有效性研究
盡管動物與人體之間在有效性評價方面可能存在一定差異，但設(shè)計合理的動物實驗可支持產(chǎn)品的有效性（包括性能和操作）。采用動物實驗評估產(chǎn)品的有效性時，需預(yù)先進(jìn)行動物有效性與人體有效性的相關(guān)性分析，如利用已有文獻(xiàn)信息、數(shù)據(jù)庫信息等。
申請人可提供有效性動物實驗研究資料，作為評價產(chǎn)品有效性的支持性資料。
1. 受試器械
申請人應(yīng)在動物實驗研究方案中對使用的受試器械進(jìn)行詳細(xì)的描述，包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件）、型號規(guī)格、使用數(shù)量、是否重復(fù)使用等信息。
動物實驗研究過程中，如發(fā)生產(chǎn)品設(shè)計更改情況，申請人應(yīng)詳細(xì)的描述變化內(nèi)容，同時分析變化情況對于動物實驗過程、實驗結(jié)果及結(jié)論的影響。
在可行性動物實驗研究中，可以采用尚未設(shè)計定型的產(chǎn)品作為受試器械，但最終評價產(chǎn)品安全性、有效性動物實驗研究中受試器械一般應(yīng)為設(shè)計定型的終產(chǎn)品，如未使用終產(chǎn)品，應(yīng)提供合理理由。
動物實驗中受試器械應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。
2. 對照品
對照品一般包括對照器械和對照材料，可根據(jù)動物實驗研究評價指標(biāo)特點來進(jìn)行選擇，宜優(yōu)先選擇已上市的同類器械作為對照品，如實驗設(shè)計需要，也可選擇對照材料，如冠狀動脈藥物洗脫支架的安全性研究中，可選擇申報產(chǎn)品的中間品即未涂藥裸支架和未涂層裸支架作為對照品，以評估冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物、涂層材料對安全性的影響。
醫(yī)療器械動物實驗中，一般應(yīng)設(shè)立陽性對照組，即同類已上市醫(yī)療器械，且宜為境內(nèi)已上市產(chǎn)品，如非境內(nèi)已上市產(chǎn)品，應(yīng)提供其可作為對照器械的合理理由和證據(jù)。
適當(dāng)時，動物實驗中可設(shè)立陰性對照組。
（三）實驗動物模型
實驗動物的選擇對于醫(yī)療器械可行性、安全性和有效性評價至關(guān)重要。在實驗動物模型選擇時，建議綜合以下因素考慮：
1. 符合動物實驗?zāi)康?/span>
實驗動物模型具有多樣性，通常包括常規(guī)實驗動物、自發(fā)突變實驗動物和基因工程實驗動物等；實驗動物種類繁多，可包括嚙齒類動物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動物如獼猴，其他哺乳動物如兔、犬、小型豬等，申請人宜根據(jù)不同的實驗?zāi)康倪x擇適宜的實驗動物模型。
如鈣磷硅類骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時，需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實驗結(jié)果的影響，為了更好地完成該動物實驗的研究目的，實驗動物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動物。
如對于生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機(jī)械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，可選擇小型實驗動物模型（如兔、大鼠）來開展研究。產(chǎn)品設(shè)計定型后的動物實驗研究建議優(yōu)先采用豬作為實驗動物。
2. 宜選用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的實驗動物
標(biāo)準(zhǔn)化實驗動物主要是指遺傳背景明確，具有已知菌叢和模型性狀顯著且穩(wěn)定的動物。在醫(yī)療器械動物實驗研究中，宜盡量選用符合相關(guān)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的實驗動物，如使用尚無國家標(biāo)準(zhǔn)的實驗動物如綿羊，應(yīng)說明合理性選擇理由，并分析對實驗結(jié)果的影響。
3. 與人體的相似性和評價指標(biāo)敏感性
在實驗動物模型選擇時，宜優(yōu)先考慮結(jié)構(gòu)（如解剖結(jié)構(gòu)、尺寸）、功能、代謝及疾病特點、生物應(yīng)答等方面與人體的相似性及其對實驗結(jié)果的影響，動物模型與人體相似性越高，則動物實驗可行性、安全性和有效性分析結(jié)果外推至人體水平時，支持的證據(jù)水平越高。
不同的動物的種屬及品系可能具有不同的解剖結(jié)構(gòu)和生理特點，導(dǎo)致生物應(yīng)答等方面各不相同，因此申請人應(yīng)根據(jù)實驗?zāi)康倪x擇適宜的種屬和品系動物進(jìn)行動物實驗。
如對于腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片，考慮實驗動物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進(jìn)行動物實驗研究。
如對于體外除顫動物實驗，因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、組織病理學(xué)、血流動力學(xué)和心肌側(cè)枝循環(huán)分布等方面與人類最為相似，并且如果體重和年齡相似，無論何種飼養(yǎng)方法，豬胸腔、心臟與大腦的大小和形狀比較一致，宜選擇健康的豬進(jìn)行動物實驗研究。
另一方面，選擇實驗動物模型時，宜充分考慮實驗動物同評價指標(biāo)之間的敏感性關(guān)系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在鈣化水平研究的動物實驗中，綿羊模型較小型豬模型，對于鈣化水平分析的敏感性更高，因此更宜選擇綿羊作為鈣化水平研究的實驗動物。
4. 實驗動物基本要素
實驗動物性別、年齡、體重、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均會對動物實驗結(jié)論造成影響，因此實驗動物模型選擇時宜充分考慮上述因素。
如對于體外除顫動物實驗，成人用醫(yī)療器械動物實驗研究中豬的體重應(yīng)在30～80kg之間，小兒用醫(yī)療器械動物實驗研究中豬的體重應(yīng)在4～25kg之間。
5. 疾病模型的建立
動物實驗中宜建立合適的動物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型應(yīng)提供合理的論證。
如當(dāng)通過動物實驗評價軟組織修補(bǔ)材料的修補(bǔ)效果時，需根據(jù)預(yù)期用途建立軟組織缺損模型。
如對于體外除顫動物實驗，由于臨床上心臟驟停大部分是室顫造成的，所以誘發(fā)動物室顫是最理想的模型，應(yīng)建立實驗用豬的誘發(fā)心室顫動模型，常見誘發(fā)室顫的方法有：電擊法、窒息法、阻塞血管法以及藥物誘發(fā)等。
6. 其他
實驗動物選擇時還需考慮環(huán)境、營養(yǎng)因素、季節(jié)、時辰、麻醉方法、手術(shù)技巧方法、模型制備方法等因素對動物實驗結(jié)論造成的影響。
如對于體外除顫動物實驗，動物術(shù)前狀態(tài)、麻醉誘導(dǎo)及維持、生理參數(shù)監(jiān)護(hù)、通氣等方面需要實驗前妥善完成，才能保證實驗的順利進(jìn)行和實驗結(jié)果的可靠性。術(shù)中一般采用右心室起搏電極或?qū)Ч芙涣髦骂澐ń嶒炗秘i的誘發(fā)心室顫動模型，此方法判斷心跳驟停發(fā)生的時刻直觀，便于實驗操作。
（四）實驗動物數(shù)量
在產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經(jīng)驗，實驗動物數(shù)量可能是推測的，但獲得的數(shù)據(jù)可以為安全性和有效性研究的動物實驗設(shè)計要素如實驗動物數(shù)量提供設(shè)計依據(jù)。
產(chǎn)品設(shè)計定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結(jié)合明確的研究目的、相應(yīng)的研究假設(shè)（如適用）、文獻(xiàn)信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗、可行性研究或預(yù)實驗結(jié)果等方面估計動物實驗數(shù)量。雖然可直接采用統(tǒng)計學(xué)原則估計樣本量，如精確度相關(guān)的統(tǒng)計方法，但也可能使動物實驗所需的動物數(shù)量較大，同時由于一般實驗動物的變異性較小，因此建議實驗動物數(shù)量宜充分保證實驗結(jié)果具有可靠性且不違背“替代、減少、優(yōu)化”原則，不強(qiáng)制要求完全采用統(tǒng)計學(xué)方法估算動物數(shù)量。如在相同實驗條件下動物個體之間呈現(xiàn)出的評價結(jié)果具有較大的變異性，適當(dāng)時宜增加實驗動物數(shù)量來獲得更加科學(xué)和客觀的結(jié)論。
動物實驗如有多個觀察時間點，每一觀察點的實驗動物數(shù)量均應(yīng)保證實驗結(jié)果具有科學(xué)性和可靠性，如采用豬、羊等大型動物實驗時，受試器械組關(guān)鍵觀察點通常包括至少6只可評價的實驗動物。另一方面，建議預(yù)估動物實驗數(shù)量時，考慮因各種原因?qū)е聦嶒瀯游镞^早死亡的情況。
（五）觀察時間
動物實驗的觀察時間宜根據(jù)評價指標(biāo)來進(jìn)行設(shè)定，同時宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。動物實驗可按照觀察時間長短劃分為急性動物實驗和慢性動物實驗，急性動物實驗一般是術(shù)后即刻或短期觀察的研究；慢性動物實驗一般是中長期器械觀察的研究，申請人宜根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的作用機(jī)理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動物實驗研究。
在動物實驗中宜設(shè)置足夠的、不同的觀察時間點，觀察不同時間點的評價指標(biāo)，評估產(chǎn)品對實驗動物的影響。在動物實驗方案中宜充分說明不同觀察時間點設(shè)置的合理性，一般宜包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中長期等。
觀察時間點的設(shè)置宜考慮醫(yī)療器械產(chǎn)品工作原理、預(yù)期與人體接觸方式和時間、達(dá)到生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)所需時間等方面因素影響。如對于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片產(chǎn)品，觀察時間點宜選擇28～35天；對于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解的時間確定觀察時間點。
不同評價指標(biāo)的觀察頻次可能不同，如實驗動物術(shù)后至恢復(fù)期間，需要觀察與醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險時，建議每日至少在動物活動時觀察2次，術(shù)后體重變化的觀察可能每周觀察1次即可。
部分動物實驗持續(xù)時間較長，申請人結(jié)合已有動物實驗結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的安全性和初步可行性時，可開展首次人體試驗，但在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物實驗。
（六）評價指標(biāo)
動物實驗方案中應(yīng)預(yù)設(shè)評價指標(biāo)，并在預(yù)設(shè)的觀察時間點對評價指標(biāo)進(jìn)行評估。
動物實驗方案中應(yīng)明確評價指標(biāo)的具體評價方法如影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、性能測試方法等；應(yīng)明確具體評價指標(biāo)的觀察時間點和頻次。評價指標(biāo)宜建立科學(xué)、客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)。
動物實驗研究中，宜對任何臨床相關(guān)的安全性事件進(jìn)行記錄。如發(fā)生動物死亡，應(yīng)詳細(xì)分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性。
四、動物實驗的實施與質(zhì)量保證
申請人負(fù)責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查動物實驗，并對動物實驗的動物福利倫理、真實性和科學(xué)性負(fù)責(zé)，申請人應(yīng)保證實驗結(jié)果可靠。開展動物實驗單位或機(jī)構(gòu)應(yīng)建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，并維護(hù)體系保持有效運行。
動物實驗通用要求可參考GB/T 35823-2018等標(biāo)準(zhǔn)。
本原則對動物實驗實施與質(zhì)量保證基本要素進(jìn)行了考量。
醫(yī)療器械動物實驗應(yīng)制定實驗題目或代號，并在相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件及實驗記錄中統(tǒng)一地使用該實驗題目或代號。實驗中所采集的各種樣本均應(yīng)標(biāo)注題目或代號、樣本編號和采集日期。
動物實驗實施機(jī)構(gòu)應(yīng)確保動物實驗實施全過程中的動物福利保護(hù)，動物在實驗期間出現(xiàn)健康、疾病等問題時應(yīng)及時處理并評估對實驗結(jié)果的影響。動物實驗方案和開展動物實驗的理由需經(jīng)動物實驗倫理審查委員會批準(zhǔn)，動物實驗方案需在批準(zhǔn)后實施。
動物實驗方案的主要內(nèi)容宜包括：
1. 動物實驗題目或代號；
2. 所有參與研究的研究機(jī)構(gòu)和申請人的名稱、地址和聯(lián)系方式；提供生產(chǎn)和/或使用許可證號（如適用）；
3. 動物實驗專題負(fù)責(zé)人和參加實驗的主要人員姓名和職責(zé)；如存在多場所研究的情況下，應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)各部分實驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔(dān)的工作內(nèi)容；
4. 動物實驗研究依據(jù)的實驗標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)指南或者文獻(xiàn)；
5. 動物實驗?zāi)康暮捅尘靶畔ⅲòóa(chǎn)品更改信息）；
6. 受試器械和對照品描述，如名稱、縮寫名、代號、型號規(guī)格、批號等；對照品如為境內(nèi)已上市醫(yī)療器械，應(yīng)明確醫(yī)療器械注冊證號；
7. 實驗用藥物和配用器械的相關(guān)信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規(guī)格等；
8. 實驗動物的種屬和品系、年齡、性別、體重范圍、來源、動物合格證、動物等級、分組方法和識別方法、健康狀況等信息；
9. 受試器械和對照品的使用方法、劑量（如適用）和頻次；
10. 動物實驗評價指標(biāo)以及檢測方法、頻次及持續(xù)時間；
11. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理方法；
12. 方案偏離處理方法；
13. 檔案的保存時間和地點。
動物實驗研究實施機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格按照動物實驗研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范文件，記錄實驗產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、直接、準(zhǔn)確、清晰和不易消除。實驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數(shù)據(jù)需要修改時，應(yīng)當(dāng)保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數(shù)據(jù)的生成、修改也應(yīng)當(dāng)符合以上要求，同時保證電子數(shù)據(jù)具有完整的稽查軌跡和電子簽名。醫(yī)療器械動物實驗實施機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保證動物實驗記錄、數(shù)據(jù)完整性和可追溯性。
宜建立受試器械和對照品接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。
動物實驗實施過程中發(fā)生的任何偏離實驗方案和操作規(guī)程的情況，都應(yīng)當(dāng)及時記錄并報告專題負(fù)責(zé)人，在多場所研究的情況下還應(yīng)當(dāng)報告給負(fù)責(zé)相關(guān)實驗的主要研究者。專題負(fù)責(zé)人或者主要研究者應(yīng)當(dāng)評估對研究數(shù)據(jù)的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。
醫(yī)療器械動物實驗應(yīng)由動物實驗實施機(jī)構(gòu)撰寫總結(jié)報告。總結(jié)報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量保證部門審查，最終由專題負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。
動物實驗研究總結(jié)報告主要內(nèi)容宜包括：
1. 動物實驗題目或者代號；
2. 所有參與研究的研究機(jī)構(gòu)和申請人的名稱、地址和聯(lián)系方式；提供生產(chǎn)和/或使用許可證號（如適用）；
3. 動物實驗專題負(fù)責(zé)人和參加實驗的主要人員姓名
